Компьютерным программированием увлекся еще в школьные годы, разработал сетевую версию игры «Риск». Отвергнув предложения о трудоустройстве со стороны AOL и Microsoft, поступил в Гарвардский университет на факультет психологии. В Гарварде дополнительно посещал курсы ИТ.
В Гарварде, совместно с Крисом Хьюзом начал создавать социальную сеть Facebook. Финансовую помощь ему оказывал студент бразильского происхождения Эдуардо Саверин.
В январе 2009 года в Пало-Альто познакомился с Юрием Мильнером. 26 мая 2009 года было подписано соглашение, по которому DST за 200 млн долларов США купила 1,96 % акций Facebook.
Cамый молодой в истории миллиардер, владеющий 24 % компании «Facebook». В марте 2010 года журнал «Forbes» признал его одним из самых молодых миллиардеров в своём списке с состоянием 4 млрд долларов США. В списке самых богатых американцев, опубликованном журналом «Forbes» в сентябре 2010 года, Цукерберг занял 29-е место с состоянием в 7 млрд долларов США.
В 2010 году журнал Time назвал Цукерберга человеком года.